Νέα γονιδιακή θεραπεία για το Πάρκινσον

Ενθαρρυντικά είναι τα πρώτα αποτελέσματα της νέας γονιδιακής θεραπείας κατά της νόσου Πάρκινσον καθώς κατάφερε να μειώσει τα κινητικά προβλήματα των ασθενών.








Μια νευροεκφυλιστική νόσος για την οποία δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία, μια γενετική μέθοδος επί έτη παρεξηγημένη, μια επιστημονική συνεργασία με ευρωπαϊκά θεμέλια και τελικώς μια υποσχόμενη, σύμφωνα με τελευταία στοιχεία, θεραπευτική προσέγγιση που ελπίζεται ότι θα ζωγραφίσει ένα καλύτερο μέλλον για εκατομμύρια άτομα σε ολόκληρο τον κόσμο.

Ας αναλύσουμε όμως από την αρχή τους όρους αυτής της «εξίσωσης». Η νευροεκφυλιστική νόσος του Πάρκινσον είναι η δεύτερη συχνότερη μετά την Αλτσχάιμερ πλήττοντας περίπου 7 έως 10 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Η παρεξηγημένη επιστημονική μέθοδος είναι η γονιδιακή θεραπεία, η οποία ξεκίνησε πριν από περισσότερα από 20 χρόνια, πέρασε από πολλά εμπόδια καθώς συνδέθηκε με σοβαρές παρενέργειες ακόμη και με θάνατο, και τελικώς φαίνεται πια να «ωριμάζει» και σταδιακά να δικαιώνεται. Όσο για την επιστημονική συνεργασία, αυτή κινήθηκε σε έναν Γάλλο-βρετανικό άξονα. Επικεφαλής ήταν ο Prof. Stéphane Palfi του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Henri Mondor στο Παρίσι ενώ συμμετείχαν, μεταξύ άλλων, ο επικεφαλής ερευνών της βρετανικής εταιρείας Oxford BioMedica Δρ. Κυριάκος Μητροφάνους αλλά και ο Έλληνας καθηγητής Μοριακής Βιοϊατρικής και επικεφαλής του Τμήματος Γονιδιακής Θεραπείας στο Imperial College London Καθ. Νικόλας Μαζαράκης.


Αναζητώντας τη χαμένη ντοπαμίνη

Η νόσος του Πάρκινσον συνδέεται με τον σταδιακό θάνατο ορισμένων νευρικών κυττάρων που βρίσκονται βαθιά στο κέντρο του εγκεφάλου και παράγουν τον νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη - πρόκειται για ένα χημικό του εγκεφάλου απολύτως απαραίτητο για τον σχεδιασμό και την εκτέλεση των κινήσεων. Είναι λοιπόν επόμενο ότι η έλλειψη ντοπαμίνης οδηγεί και στα χαρακτηριστικά συμπτώματα της νευροεκφυλιστικής νόσου όπως η βραδυκινησία, οι τρόμοι, η μυϊκή δυσκαμψία. Η «ρίζα» του προβλήματος, η έλλειψη της πολύτιμης ντοπαμίνης, οδήγησε και στην επαναστατική για την εποχή της θεραπεία ενάντια στο Πάρκινσον, τη Levodopa (L-Dopa). Η L-Dopa μετατρέπεται στον οργανισμό σε ντοπαμίνη και βελτιώνει γρήγορα όλα τα συμπτώματα της νόσου. Ωστόσο η δράση της εξασθενεί ακόμη και μέσα σε μία διετία από την αρχή της λήψης. Έτσι τα τελευταία χρόνια έχουν εμφανιστεί και άλλες φαρμακευτικές θεραπείες οι οποίες όμως δεν προσφέρουν ίαση.


Η επαναστατική θεραπεία

Σύμφωνα με το δημοσίευμα The Lancetη συγκεκριμένη θεραπεία που ονομάζεται ProSavin χορηγήθηκε σε Βρετανία και Γαλλία (Νοσοκομείο Addenbrooke στο Cambridge και Νοσοκομείο Henri Mondor στο Παρίσι) σε 15 ασθενείς ηλικίας 48-65 ετών με προχωρημένο σταδίο Πάρκινσον, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταν στις συμβατικές θεραπείες. Ολοι οι ασθενείς που συμμετείχαν (12 στη Γαλλία και 3 στη Βρετανία) έλαβαν μόνο μια έγχυση της γονιδιακής θεραπείας. Ενας αβλαβής ιός - στη συγκεκριμένη περίπτωση ένας βραδύς ιός (lentivirus) - χρησιμοποιήθηκε ως «όχημα» που μετέφερε απευθείας στον εγκέφαλο τρία γονίδια τα οποία κωδικοποιούν ένζυμα απαραίτητα για τη σύνθεση της ντοπαμίνης.




Η προσέγγιση αυτή συνδέεται με σημαντικά πλεονεκτήματα όπως αναφέρει ο Δρ. Μητροφάνους. «Κατ' αρχάς είναι η πρώτη φορά που εισάγεται απευθείας στον εγκέφαλο ένα τέτοιο «όχημα μεταφοράς». Κατά δεύτερον η χορήγηση γίνεται απευθείας στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου, σε μια περιοχή όπου εκλύεται υπό φυσιολογικές συνθήκες η ντοπαμίνη, γεγονός που χάρη στην επικεντρωμένη δράση της θεραπείας μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρών παρενεργειών».


Ποιότητα ζωής χωρίς παρενέργειες

Πράγματι, οι παρενέργειες που έχουν μέχρι στιγμής καταγραφεί στο πλαίσιο της δοκιμής, σύμφωνα με τη δημοσίευση, δεν ήταν σημαντικές (κυριότερη ήταν η δυσκινησία) ενώ σε όλες τις περιπτώσεις η θεραπεία επέφερε βελτίωση στα κινητικά συμπτώματα των ασθενών. Τα σκορ των ασθενών στα τεστ που αφορούσαν την κινητικότητα έδειξαν βελτίωση της τάξεως του 30% κατά μέσο όρο ενώ οι ίδιοι εθελοντές δήλωσαν ότι απέκτησαν καλύτερη ποιότητα ζωής. Ο κύπριος ερευνητής διευκρινίζει ότι η θεραπεία χορηγήθηκε σε τρεις δόσεις (χαμηλή δόση σε τρεις ασθενείς, μεσαία δόση σε έξι ασθενείς και υψηλή δόση σε έξι ασθενείς). Οι εθελοντές παρακολουθήθηκαν επί 12 μήνες κατά μέσο όρο και, όπως φάνηκε, όσοι εξ αυτών έλαβαν τη μεγαλύτερη δόση της θεραπείας εμφάνισαν και τα καλύτερα αποτελέσματα. «Υπάρχουν ασθενείς που έλαβαν όμως τη θεραπεία ως και πριν από τέσσερα χρόνια και η επίδρασή της φάνηκε να διαρκεί. Τομογραφίες ΡΕΤ επιβεβαιώνουν και σήμερα ότι στον εγκέφαλο συνεχίζει να παράγεται ντοπαμίνη, κάτι που δεν συνέβαινε πριν από τη θεραπεία».

Το μεγαλύτερο «ατού» αυτής της προσέγγισης, σύμφωνα με τον Δρ. Μητροφάνους, είναι ότι «παρέχει συνεχή και σταθερή έκλυση ντοπαμίνης στον εγκέφαλο και έτσι μπορεί να αποτελέσει μια μακροπρόθεσμη θεραπεία, κάτι που δεν συμβαίνει με τα συμβατικά φάρμακα».


Σε αυτή την εικόνα βλέπουμε τα αποτελέσματα μιας μαγνητικής τομογραφίας MRI (Α) και μιας τομογραφίας PET (B + C) σε ασθενή που έλαβε τη θεραπεία ProSavin. Η χρήση του ραδιοϊσότοπου 11C-raclopride δείχνει στους επιστήμονες το βαθμό πρόσδεσης μεταξύ της ντοπαμίνης και των υποδοχέων της στον εγκέφαλο. Εάν δεν υπάρχει αρκετή ντοπαμίνη τότε δεν υπάρχει και πρόσδεση με τον υποδοχέα. Στην Eικόνα Β είναι εμφανές ότι μόνο τα σημεία του εγκεφάλου που εμβολιάστηκαν με τον ιό (PostCom putamen) έχουν δυναμικό πρόσδεσης (κόκκινο χρώμα), ενώ άλλα σημεία που δεν έλαβαν τη θεραπεία (Caudate nucleus) δεν παρουσιάζουν τέτοια δραστηριότητα (πράσινο χρώμα). Φαίνεται επίσης στην Eικόνα C ότι το δυναμικό πρόσδεσης μειώνεται μετά από 6 μήνες εμβολιασμού παρ' όλα αυτά παραμένει ψηλότερο από άλλα σημεία που δεν έχουν δεχθεί τη θεραπεία.


Ενισχυμένη δόση σε νέες κλινικές δοκιμές

Επόμενος στόχος είναι η βελτίωση της μεθόδου ώστε να εξαχθούν τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα. 

«Βρισκόμαστε σε φάση κατά την οποία χρησιμοποιούμε ακόμη πιο τελειοποιημένα «οχήματα μεταφοράς» τα οποία κουβαλάνε πιο μεγάλη δόση της θεραπείας. Ουσιαστικά μεταφέρονται γονίδια που οδηγούν σε παραγωγή ακόμη περισσότερης ντοπαμίνης και τα μέχρι στιγμής πειράματά μας σε ζώα δείχνουν ότι με αυτόν τον τρόπο επιτυγχάνεται πενταπλάσια αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το παρελθόν», λέει ο Δρ. Κυριάκος Μητροφάνους.

Δεν είναι η πρώτη φορά που γονιδιακή θεραπεία δοκιμάζεται για τη νόσο του Πάρκινσον, είναι όμως η πρώτη φορά που εφαρμόζεται μια τέτοια προσέγγιση, εξηγεί ο Καθ. Μαζαράκης, ο οποίος είναι από τους πλέον αρμόδιους να μιλήσει για τη θεραπεία ProSavin. Και αυτό διότι ήταν από τους εμπνευστές της συγκεκριμένης μεθόδου η οποία «πρωτογεννήθηκε» το 1997 ενώ εκείνος εργαζόταν τότε στην Oxford BioMedica. Μάλιστα, δημιούργησε το πρωτόκολλο των πειραμάτων που προηγήθηκαν, όπως συμβαίνει πάντα, των κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους και αφορούσαν την εφαρμογή της μεθόδου σε πιθήκους - τα αποτελέσματα εκείνα είχαν δημοσιευθεί τον Οκτώβριο του 2009 στην επιθεώρηση Science Translational Medicine

«Πιστέψαμε ήδη από τη φάση των πειραμάτων στους πιθήκους στη δυναμική αυτής της θεραπείας. Είναι χαρακτηριστικό ότι συνεργαζόμασταν με τον Prof. Stéphane Palfi για τα πειράματα σε πιθήκους μακάκους - ο Γάλλος καθηγητής είναι και ο επικεφαλής των δοκιμών στους ανθρώπους - και κάποια ημέρα, ενώ τα πειράματα διεξάγονταν επί γαλλικού εδάφους, ο Prof. Palfi με πήρε τηλέφωνο και μου είπε: Μπορώ να σου εξηγήσω τι σε θέλω από το τηλέφωνο, όμως είναι καλύτερα να έρθεις εδώ. Όταν έφθασα στο Παρίσι έμεινα άναυδος. Πίθηκοι που πριν από τη χορήγηση της θεραπείας δεν μπορούσαν καν να κινηθούν σκαρφάλωναν στα κλουβιά τους». 

Εκείνα τα πειράματα άνοιξαν τον δρόμο και για τις δοκιμές στους ανθρώπους που ήλθαν τώρα να μοιράσουν αισιοδοξία. Ο Καθ. Μαζαράκης θεωρεί πως η νέα γονιδιακή προσέγγιση είναι πολλά υποσχόμενη όχι μόνο για τη νόσο του Πάρκινσον αλλά και για άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους. Και αυτό διότι, όπως σημειώνει, «οι lenti-ιοί που χρησιμοποιούνται στο πλαίσιο της μεθόδου αποτελούν καλά «οχήματα μεταφοράς». Οι ιοί αυτοί συγγενεύουν με τον ιό HIV του AIDS ο οποίος ενσωματώνει το γενετικό υλικό του στο γονιδίωμα των κυττάρων που μολύνει, γεγονός που διασφαλίζει μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα».

Ο καθηγητής τονίζει πάντως πως ο δρόμος είναι μακρύς και απαιτούνται μεγαλύτερου εύρους δοκιμές. 

«Πρόκειται για μια θεραπεία σε δοκιμαστική φάση και αυτό πρέπει να υπογραμμίσουμε και προς το κοινό στην Ελλάδα. Λαμβάνουμε πολλά τηλεφωνήματα από Έλληνες ασθενείς, ωστόσο πρέπει να γνωρίζουν ότι δεν πρόκειται για μια διαθέσιμη θεραπεία. Χρειάζεται υπομονή από τους ασθενείς και επιμονή από τους επιστήμονες».

Πηγή

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου