Ο Κάρολος Δαρβίνος υπέφερε από πολλές ασθένειες κατά τη διάρκεια της ζωής του, αλλά ο καρκίνος δεν ήταν μία από αυτές. Ο συχνότατα και για μεγάλες χρονικές περιόδους καθηλωμένος στο κρεβάτι φυσιοδίφης θα ήταν σίγουρα ευτυχής αν μπορούσε να πληροφορηθεί ότι κάποιοι άνθρωποι ίσως θεραπευτούν χάρη στις ιδέες του.Ναι, η θεωρία της εξέλιξης δεν εξηγεί μόνο την προέλευση των ειδών μέσω της φυσικής επιλογής, αλλά και την ανάπτυξη ανθεκτικότητας των καρκινικών όγκων στη χημειοθεραπευτική αγωγή. Οπλισμένοι με αυτή τη γνώση, οι ερευνητές ελπίζουν ότι θα μπορέσουν να αντιμετωπίσουν τη νόσο.
Χωρίς αμφιβολία, η ογκολογία είναι η ιατρική ειδικότητα η οποία ταχύτερα απ' όλες ενσωματώνει στην κλινική πρακτική τις νέες ερευνητικές εξελίξεις. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας και μόνο, μια σειρά από νέα εξειδικευμένα φάρμακα έχει προστεθεί στη φαρέτρα των ογκολόγων. Σε αντίθεση με τα παλαιότερα που χορηγούνταν σε όλους τους ασθενείς με έναν τύπο καρκίνου (π.χ. μαστού ή προστάτη ή εντέρου), τα νέα φάρμακα χορηγούνται σε υποκατηγορίες ασθενών. Η επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου για τον κάθε ασθενή γίνεται με βάση τα γενετικά χαρακτηριστικά του όγκου. Το κέρδος είναι διπλό: αφενός οι ασθενείς που δεν θα μπορούσαν να ωφεληθούν από κάποιο φάρμακο δεν επιβαρύνονται από τη λήψη του και αφετέρου αυτοί που πραγματικά ωφελούνται λαμβάνουν την καλύτερη δυνατή αγωγή.
Οι «ατίθασες» πρωτεΐνες
Στην πλειονότητά τους τα νέα αυτά φάρμακα είναι αντισώματα τα οποία στρέφονται εναντίον πρωτεϊνών που κατέχουν ρόλο-«κλειδί» στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Η πρόσδεση των αντισωμάτων στις πρωτεΐνες-στόχους τις απενεργοποιεί και έχει ως αποτέλεσμα τη συρρίκνωση των όγκων. Η ικανοποίηση που προκάλεσε σε γιατρούς και ασθενείς η ανακάλυψη τέτοιων φαρμάκων σκιάστηκε από το γεγονός ότι σε ένα ποσοστό των ασθενών οι όγκοι αναπτύσσουν ανθεκτικότητα στα φάρμακα. Με άλλα λόγια, ενώ τα τεστ δείχνουν ότι ο όγκος ενός ασθενούς είναι ευαίσθητος σε κάποιο φάρμακο, και το φάρμακο του χορηγείται με τα αναμενόμενα αρχικώς αποτελέσματα, λίγο αργότερα οι όγκοι ξεφεύγουν από τον έλεγχο του φαρμάκου και συνεχίζουν να αυξάνονται.
Τους λόγους της ανάπτυξης ανθεκτικότητας στη φαρμακευτική αγωγή των όγκων του παχέος εντέρου θέλησαν να διερευνήσουν αμερικανοί επιστήμονες του Ιατρικού Ινστιτούτου Χάουαρντ Χιουτζ και του Πανεπιστημίου Johns Hopkins. Οπως περιγράφουν στο σχετικό άρθρο τους το οποίο δημοσιεύεται στην επιθεώρηση «Νature» (28 Ιουνίου 2012, τεύχος 486, σελ. 537-540), εργάστηκαν με δείγματα 24 ασθενών οι οποίοι έπειτα από κατάλληλο έλεγχο είχαν επιλεγεί να λάβουν θεραπεία με το αντίσωμα patitunumab.
Το αντίσωμα αυτό στρέφεται εναντίον του αυξητικού παράγοντα EGFR (epidermal growth factor receptor). O εν λόγω παράγοντας προωθεί την αύξηση των καρκινικών όγκων δίνοντας οδηγίες στην πρωτεΐνη ΚRAS, η οποία λειτουργεί σαν μοριακός διακόπτης. Υπό τις εντολές της ανοίγουν ή κλείνουν μεταβολικά μονοπάτια τα οποία είναι απαραίτητα, μεταξύ άλλων, και για την αύξηση των όγκων. Οταν το γονίδιο που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη KRAS είναι μεταλλαγμένο, η πρωτεΐνη που συντίθεται υπό την καθοδήγησή του δεν υπακούει στις εντολές του EGFR. Εν ολίγοις, κάνει του κεφαλιού της!
Ανταρσία κατά του στρατηγού
Ετσι οι ογκολόγοι χρησιμοποιούν την KRAS για να προβλέψουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας εναντίον του EGFR. Η λογική πίσω από αυτό είναι απλή: αν θεωρήσουμε τον EGFR στρατηγό ο οποίος σχεδιάζει να μας επιτεθεί και δίνει εντολές στον ταξίαρχο KRAS να αυξήσει τον αριθμό των στρατιωτών (καρκινικών κυττάρων), είναι λογικό να αμυνθούμε απενεργοποιώντας (με τη χορήγηση του patitunumab στην περίπτωση του καρκίνου του παχέος εντέρου) τον στρατηγό. Αν όμως στο στράτευμα έχει υπάρξει ανταρσία και ο (μεταλλαγμένος) ταξίαρχος KRAS κάνει ό,τι θέλει χωρίς να περιμένει οδηγίες από τον στρατηγό, όσο απενεργοποιημένο με φάρμακα και αν διατηρούμε τον στρατηγό, το αποτέλεσμα θα είναι το ίδιο: οι όγκοι θα συνεχίζουν να αυξάνονται.
Οι 24 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που επιλέχθηκαν για τη μελέτη φάνηκαν να διαθέτουν έναν υπάκουο ταξίαρχο KRAS. Με άλλα λόγια, τα αρχικά διαγνωστικά τεστ τα οποία χρησιμοποιούνται για την επιλογή αποτελεσματικής θεραπείας είχαν δείξει ότι οι ασθενείς αυτοί θα ανταποκρίνονταν καλά στη θεραπεία με patitunumab, καθώς φαινόταν να διαθέτουν ένα λειτουργικό KRAS γονίδιο. Πράγματι, τα αρχικά αποτελέσματα δικαίωσαν την πρόβλεψη και παρατηρήθηκε η αναμενόμενη συρρίκνωση των όγκων. Πέντε-έξι μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας όμως, εννέα ασθενείς εμφάνισαν ανθεκτικότητα στη θεραπεία και οι όγκοι τους άρχισαν να μεγαλώνουν ξανά. Η διερεύνηση έδειξε ότι το γονίδιο KRAS ήταν μεταλλαγμένο!
Επιβιώνουν οι μεταλλαγμένοι όγκοι
Τι είχε συμβεί λοιπόν; Επρόκειτο για μεταλλάξεις οι οποίες έγιναν στην πορεία της θεραπείας ή για μεταλλάξεις που προϋπήρχαν; Περιττό να πούμε πόσο ζωτικής σημασίας για τη διαχείριση των ασθενών είναι αυτή η ερώτηση! Σύμφωνα λοιπόν με τα ευρήματα των αμερικανών επιστημόνων (τα οποία επιβεβαίωσε και αντίστοιχη μελέτη ιταλών συναδέλφων τους, «Νature» 28 Ιουνίου 2012, τεύχος 486, σελ. 532-536), οι μεταλλάξεις προϋπήρχαν.
Στην πράξη αυτό σημαίνει ότι ο αρχικός όγκος ήταν ετερογενής, εκτός δηλαδή από τα κύτταρα που έφεραν άθικτο το γονίδιο που κωδικοποιεί τη σύνθεση της πρωτεΐνης KRAS και τα οποία ήταν τα περισσότερα ο όγκος φιλοξενούσε και μια μικρή μειονότητα κυττάρων στα οποία το γονίδιο είχε υποστεί μετάλλαξη. Σύμφωνα με τους υπολογισμούς των αμερικανών επιστημόνων η σχέση μεταξύ καρκινικών κυττάρων με μεταλλαγμένο το επίμαχο γονίδιο και εκείνων με το άθικτο μπορεί να είναι της τάξεως του ένα προς ένα εκατομμύριο. Αυτό εξηγεί γιατί το αρχικό τεστ δεν μπόρεσε να διαγνώσει την παρουσία τους. Οταν όμως το φάρμακο σκότωσε τα καρκινικά κύτταρα με το κανονικό γονίδιο, άφησε το πεδίο ελεύθερο για να αναπτυχθούν εκείνα με το μεταλλαγμένο, όπως ακριβώς θα είχε προβλέψει και ο Δαρβίνος. Στην ουσία δηλαδή, η χορήγηση του φαρμάκου δημιουργεί τις συνθήκες εκείνες που ευνοούν τον πολλαπλασιασμό των ανθεκτικών σε αυτό κυττάρων.
Διαγνωστικό τεστ
Τα συμπεράσματα από τα παραπάνω ευρήματα είναι πολύ σημαντικά για τη διαχείριση της νόσου. Τα καλά νέα είναι ότι και οι δύο ερευνητικές ομάδες πέτυχαν να εντοπίσουν την ύπαρξη των λίγων μεταλλαγμένων κυττάρων στο αίμα των ασθενών πολύ προτού αυτοί εμφανίσουν ανθεκτικότητα στο φάρμακο. Αυτό σημαίνει ότι διαθέτουν ένα διαγνωστικό τεστ (και μάλιστα ελάχιστα επεμβατικό, αφού απαιτεί μόνο λήψη αίματος και όχι βιοψία) ικανότερο από τα υπάρχοντα να κάνει τον διαχωρισμό των ασθενών που θα ωφεληθούν από τη χορήγηση του patitunumab. Η εισαγωγή στην κλινική πρακτική του τεστ είναι βέβαιο ότι θα βελτιστοποιήσει την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για τον κατάλληλο ασθενή.
Εκτός όμως από τον καρκίνο του παχέος εντέρου, τα ευρήματα των αμερικανών επιστημόνων αναμένεται να έχουν συνολικό αντίκτυπο στην ογκολογία. Η εκτεταμένη ετερογένεια των όγκων σημαίνει ότι μια βιοψία κατά την οποία λαμβάνεται ένας μικρός αριθμός κυττάρων από μία και μοναδική θέση του όγκου δεν μπορεί να παράσχει τις απαραίτητες πληροφορίες για τη διαχείρισή του. Είναι φανερό ότι οι δαρβίνειες δυνάμεις πίσω από το αναπτυξιακό δυναμικό των όγκων θα πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη προκειμένου να παραμείνουμε ένα βήμα μπροστά από την ασθένεια.
Πηγή
